Artista brillante ed eclettico “indaga nelle sue opere la società contemporanea con meticolosa obiettività esprimendo il mutamento della cultura settecentesca attraverso uno spirito disincantato”.
Apprende l’uso della matita e del pennello nella bottega del padre ed insieme a lui è membro dell’Accademia di San Luca e dell’Arcadia, dove conosce Carlo Maratta. Apprende regole dai testi classici e dalle fonti antiche, dedicando particolare attenzione allo studio di Polidoro, dei Carracci, di Domenichino e di Raffaello: una formazione accademica ed ufficiale che conferisce un aspetto erudito alla sua pittura. Ad un moderato classicismo, si associano nel tempo elementi di rinnovamento grazie alla sua attenzione al mondo reale e al presente.
Il suo primo dipinto Paesaggio con San Francesco risale al 1698 e rivela già un’acquisita abilità nell’affrontare generi diversi. Sul tema del paesaggio ritornerà più volte, in particolare  con numerose vedute di Roma, in cui alla precisione topografica si unisce una spiccata libertà di segno.
Caratteristica della produzione del Ghezzi è inoltre la ritrattistica. Ponendo grande attenzione al mondo della moda, l’artista propone, una varia campionatura ed una descrizione minuziosa di tipi, abiti ed acconciature.
In questa fase inizia una serie di grandi dipinti celebrativi per Clemente XI Albani. Il papa è ritratto nelle sue occupazioni con tono familiare e le scene intorno sono affollate da personaggi dedotti dalla ritrattistica. Il tutto è descritto con un linguaggio veloce e puntuale che conferisce al dipinto un aspetto di cronaca.
Il rapporto con il pontefice si consolida maggiormente quando Pier Leone viene nominato pittore della Camera Apostolica nel 1708, evento che gli garantisce particolare successo come ritrattista. Artisti ed ecclesiastici sono colti nell’immediatezza del momento da uno stile sintetico, privo di alcuna elaborazione, che ne accentua la somiglianza fisica: uno stile unico e personale, derivante dalla caricatura, genere caro all’illuminismo, che Ghezzi porta avanti sin dagli anni giovanili per tutto l’arco della sua carriera. I protagonisti della società romana settecentesca ed in particolare della classe sociale più elevata (rari infatti sono i casi di personaggi umili) sono i soggetti principali di una lunga serie di disegni che si diffondono tra un ampio pubblico di amatori. Tutti rigorosamente accompagnati dalla data di esecuzione ed una didascalia al personaggio, danno luogo ad una vera e propria cronaca ed acquistano importanza soprattutto per il proprio valore documentario. Lo stile lineare, sintetico, arguto e tagliente degli anni giovanili, diventa più ricco e sfaccettato negli anni maturi, con una nuova attenzione alla resa scenografica degli interni e dei dettagli.
La sua moderna attitudine verso la realtà colta e documentata con una precisione filologica, fanno di lui un anticipatore delle idee illuministiche.